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一氧化氮在大白鼠孤立束核中的心臟血管調節角色

為了解決Mondada IG的問題，作者林惠卿 這樣論述：

孤立束核（NTS）位於延腦的背部中間區，是維持恆定血壓反射性的主要中樞調節路徑。孤立束核為感壓反射傳入中樞神經系統的第一個神經交會處，在此神經核中麩胺酸（L-glutamate）的傳訊作用，對於感壓反射作用的影響有很大的關係。當微量注射L-glutamate在孤立束核內發現可引發似感壓反射之反應，且此反應與ionotropic麩胺酸受體之活化有相關性。此外，最近許多研究報導發現，一氧化氮（NO）亦可作用為一神經傳遞物質，在中樞神經系統可被作為二級訊息傳遞者，可減少交感傳入神經的活性，而調節了心血管作用。先前的報告顯示一氧化氮合成（NOS）存在於NTS中，且NO在此NTS中對於中樞心血管作用

為一個重要調節因素。這些報告顯示孤立束核為管制反射性心血管功能之重要腦區，而麩胺酸與一氧化氮在此神經核中，可能均佔有重要地位。 一氧化氮（NO）由L-精胺酸（L-arginine）經活化一氧化氮合成（NOS）而產生，且一氧化氮已知可刺激在標地細胞內的溶解性鳥嘌呤核酸環化（sGC），增加細胞內環狀鳥嘌呤核單磷酸（cGMP）。過去我們曾報告NO參與孤立束核內之中樞心臟血管調控機轉。在本論文第一部份的實驗，其目的主要探討在大白鼠孤立束核中，一氧化氮影響心臟血管功能的訊號傳遞機制。利用微量注射的技術，將L-arginine注射至孤立束核中，劑量為0.1至10 nmol可引起

劑量反應性的降血壓及降心跳作用，但若微量注射D-arginine相同濃度劑量，則不會引起明顯的心血管反應。首先L-arginine（10 nmol）注入孤立束核中引發的降血壓及降心跳反應，被7- nitroindazole（20 pmol- 1 nmol）所抑制。此結果顯示L-arginine在孤立束核的反應，可由神經元型一氧化氮合成（nNOS）所調節。預先注射調鈣蛋白（Calmodulin）抑制劑，W-7（0.01-0.33 nmol）的劑量下，可以減弱L-arginine在NTS中的心臟血管反應大約40％的作用。此結果顯示鈣離子與調鈣蛋白的活化作用，可影響L-arginine調節心血管作

用。為了研究NO在孤立束核中影響心血管作用，是否透過活化sGC及由何種蛋白質活化（protein kinase）的作用來達成。因此，利用sGC抑制劑及PKG（cGMP-dependent protein kinase）與PKC抑制劑，觀察對L-arginine在NTS中作用的影響。在前處理sGC抑制劑，如1H-[1,2,4]oxadiazole[4,3-a]guinoxalin-1-one（ODQ, 0.03-1 pmol）及LY83583（0.01-0.33 nmol）之後，再投予L-arginine於孤立束核中，可明顯發現兩者sGC抑制劑均可抑制L-arginine之降血壓及降心跳反應。

再者，我們在15分鐘前投予蛋白質活化（PKG）抑制劑HA1004（0.1-1 nmol）後，會對L-arginine之反應產生抑制作用，其減少幅度為原來35-55％，但L-arginine之作用卻不會受到PKC抑制劑H-7（1 nmol）所影響。因此，這些結果表示cGMP- PKG訊息傳遞作用可能參與了NO調節中樞心臟血管的功能。 在中樞心臟血管的管制功能上，NO與glutamate似乎在腦幹內扮演重要神經物質的角色。因此，第二部分實驗我們利用微量注射技術來探討NO與glutamate在孤立束核對於中樞心臟血管影響的相互關係。首先微量注射L-glutamate（0.1 n

mol）及其ionotropic促進劑NMDA（5 pmol）及AMPA（2 pmol）於孤立束核後，可觀察有明顯的降低平均動脈壓及心跳的作用，此些血壓及心跳的變化，可被前處理nNOS抑制劑（7-NI, 0.5 nmol）或前處理sGC抑制劑（ODQ, 0.03-1pmol）所阻斷而減弱了L-glutamate促進劑在孤立束核中的心臟血管反應。此結果顯示glutamate，NMDA，AMPA之作用似乎受到NO的產生而有所影響。另一方面，微量注射L-arginine（10 nmol）及sodium nitroprusside（SNP, 0.2 nmol，此二者分別為NO前驅物及提供者）於孤立束核

中，亦可引發明顯的血壓下降及心跳減緩反應。若事先給予NMDA受體拮抗劑MK-801（0.1-1 nmol）及APV（0.1-4 nmol），對於L-arginine（10 nmol）產生之心血管變化可呈現濃度反應性抑制；類似的結果亦在孤立束核中前處理AMPA受體拮抗劑CNQX（10-330 pmol）及NBQX（2-10 pmol）觀察到，經15分鐘後再於相同處注射L-arginine（10 nmol），其原來所誘發的降低平均動脈壓及心跳變化均被抑制了。再者實驗結果也發現APV（4 nmol）可減弱SNP產生之降血壓作用，而CNQX（330 pmol）則可抑制SNP心跳減緩反應。因此，綜合上述

實驗結果指出L-glutamate及其ionotropic受體促進劑在NTS中產生感壓反射-類似的心血管反應，此反應似乎參與了NO的合成及sGC的活化作用；彼此關係中亦顯示NO的中樞心血管作用亦有賴ionotropic glutamate受體的活性反應。 近年來，許多研究證據不斷探討免疫系統與腦組織間的相互連絡路徑，亦提出在感染（infection）的動物體內，免疫系統與腦中的反應似乎呈現雙向調節的作用。而內毒素脂多醣類（lipopolysaccharide, LPS）已被報告指出可以誘發周邊器官中細胞素（cytokines）的釋放量增加及組織中誘發型一氧化氮合成（iNO

S）的表現增強，但是全身性給予LPS引發內毒素休克反應對中樞神經系統影響，尤其是iNOS在中樞的誘導作用，這部份之研究報告較少。在先前的實驗結果中，我們發現NO與glutamate在孤立束核中扮演重要中樞心血管管制的傳遞物質。報告也指出孤立束核是免疫系統中連絡腦功能之重要通道，我們也曾發現靜脈注射LPS後，會增加L-arginine在孤立束核中的反應。因此，在此第三部分實驗中，我們運用微量透析技術（microdialysis）探討周邊給予LPS後對於孤立束核中NO與glutamate釋放量的影響，且觀察LPS給予後，在腦幹及脊髓調控中樞心血管的神經核內，其c-FOS蛋白質的表現情形。利用活體研

究配合冷光分析儀及電化學偵測器（HPLC）的技術來測量NO與glutamate在孤立束核中的細胞外含量。c-Fos蛋白質的表現，則利用免疫組織化學染色技術來完成。本實驗結果發現，靜脈注射LPS（10 mg/kg）後，可呈現雙向的降血壓反應：（1）在早期出現的為一個快速陡峭的降血壓反應，此反應約於15分鐘內可恢復及（2）約略3小時候，血壓呈現遲緩性的降壓作用，此遲緩性降血壓則持續作用，直至動物死亡。當周邊給予LPS 3至4小時候，在孤立束核中NO與glutamate的釋放量漸進性增加。且前處理iNOS抑制劑aminoguanidin（15 mg/kg）之後，遲緩性降血壓反應及孤立束核內NO量增加

的情形均被抑制。最後，我們亦觀察到LPS刺激之後，c-Fos蛋白質的表現在孤立束核及相關的心臟血管中樞調控神經核中，均明顯增加。綜合上述研究指出，全身性給予一個內毒素可以引起延緩性glutamate釋放增加，以及iNOS-依賴性NO產生於孤立束核中，且亦激活了調節心臟血管功能之中樞神經路徑。 由以上的研究，我們發現一氧化氮在孤立束核中的調節功能及作用機制，不論在生理狀況下或病理情況下，均扮演了重要角色。